Η πρωτοπαθής οστεοαρθρίτιδα γόνατος (ΟΑ) παραμένει μια μη διαχειρίσιμη εκφυλιστική ασθένεια.Με την αύξηση του προσδόκιμου ζωής και την επιδημία της παχυσαρκίας, η ΟΑ προκαλεί αυξανόμενη οικονομική και φυσική επιβάρυνση.Η ΟΑ του γόνατος είναι μια χρόνια μυοσκελετική νόσος που μπορεί τελικά να απαιτήσει χειρουργική επέμβαση.Επομένως, οι ασθενείς συνεχίζουν να αναζητούν πιθανές μη χειρουργικές θεραπείες, όπως η έγχυση πλάσματος πλούσιου σε αιμοπετάλια (PRP) στην προσβεβλημένη άρθρωση του γόνατος.
Σύμφωνα με τους Jayaram et al., το PRP είναι μια αναδυόμενη θεραπεία για την ΟΑ.Ωστόσο, εξακολουθούν να λείπουν κλινικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητά του και ο μηχανισμός δράσης του είναι αβέβαιος.Παρόλο που έχουν αναφερθεί πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σχετικά με τη χρήση του PRP στην ΟΑ του γόνατος, βασικά ερωτήματα όπως οριστικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητά του, τις τυπικές δόσεις και τις καλές τεχνικές προετοιμασίας παραμένουν άγνωστα.
Η ΟΑ του γόνατος εκτιμάται ότι επηρεάζει περισσότερο από το 10% του παγκόσμιου πληθυσμού, με κίνδυνο ζωής 45%.Οι σύγχρονες οδηγίες συνιστούν τόσο μη φαρμακολογικές (π.χ. άσκηση) όσο και φαρμακολογικές θεραπείες, όπως από του στόματος μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες συνήθως έχουν μόνο βραχυπρόθεσμα οφέλη.Επιπλέον, η χρήση φαρμάκων σε ασθενείς με συννοσηρότητες είναι περιορισμένη λόγω του κινδύνου επιπλοκών.
Τα ενδοαρθρικά κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται συνήθως μόνο για βραχυπρόθεσμη ανακούφιση από τον πόνο, επειδή το όφελος τους περιορίζεται σε μερικές εβδομάδες και οι επαναλαμβανόμενες ενέσεις έχει αποδειχθεί ότι σχετίζονται με αυξημένη απώλεια χόνδρου.Ορισμένοι συγγραφείς αναφέρουν ότι η χρήση του υαλουρονικού οξέος (ΗΑ) είναι αμφιλεγόμενη.Ωστόσο, άλλοι συγγραφείς ανέφεραν ανακούφιση από τον πόνο μετά από 3 έως 5 εβδομαδιαίες ενέσεις ΗΑ για 5 έως 13 εβδομάδες (μερικές φορές έως και 1 έτος).
Όταν οι παραπάνω εναλλακτικές λύσεις αποτύχουν, η ολική αρθροπλαστική γόνατος (TKA) συχνά συνιστάται ως αποτελεσματική θεραπεία.Ωστόσο, είναι δαπανηρή και μπορεί να έχει ιατρικές και μετεγχειρητικές ανεπιθύμητες ενέργειες.Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εντοπιστούν εναλλακτικές ασφαλείς και αποτελεσματικές θεραπείες για την ΟΑ του γόνατος.
Βιολογικές θεραπείες, όπως το PRP, έχουν διερευνηθεί πρόσφατα για τη θεραπεία της ΟΑ του γόνατος.Το PRP είναι ένα αυτόλογο προϊόν αίματος με υψηλή συγκέντρωση αιμοπεταλίων.Η αποτελεσματικότητα του PRP πιστεύεται ότι σχετίζεται με την απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων και άλλων μορίων, συμπεριλαμβανομένου του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF), του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού (TGF)-βήτα, του αυξητικού παράγοντα τύπου Ι που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-I) και τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF).
Αρκετές δημοσιεύσεις δείχνουν ότι το PRP μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενο για τη θεραπεία της ΟΑ του γόνατος.Ωστόσο, οι περισσότεροι διαφωνούν για την καλύτερη μέθοδο και υπάρχουν πολλοί περιορισμοί που περιορίζουν τη σωστή ανάλυση των αποτελεσμάτων τους, με κίνδυνο μεροληψίας.Η ετερογένεια των μεθόδων παρασκευής και ένεσης που χρησιμοποιούνται στις αναφερόμενες μελέτες αποτελεί περιορισμό στον καθορισμό ενός ιδανικού συστήματος PRP.Επιπλέον, οι περισσότερες δοκιμές χρησιμοποίησαν το HA ως σύγκριση, το οποίο είναι αμφιλεγόμενο από μόνο του.Ορισμένες δοκιμές συνέκριναν το PRP με εικονικό φάρμακο και έδειξαν σημαντικά καλύτερη βελτίωση των συμπτωμάτων από το φυσιολογικό ορό στους 6 και 12 μήνες.Ωστόσο, αυτές οι δοκιμές έχουν σημαντικά μεθοδολογικά ελαττώματα, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης κατάλληλης τύφλωσης, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα οφέλη τους μπορεί να υπερεκτιμηθούν.
Τα πλεονεκτήματα του PRP για τη θεραπεία της ΟΑ του γόνατος είναι τα εξής: είναι αρκετά βολικό στη χρήση του λόγω της γρήγορης προετοιμασίας του και της ελάχιστης επεμβατικότητάς του.είναι μια σχετικά προσιτή τεχνική λόγω της χρήσης των υφιστάμενων δομών και εξοπλισμού υπηρεσιών δημόσιας υγείας.και είναι πιθανό να είναι ασφαλές, γιατί είναι αυτόλογο προϊόν.Προηγούμενες δημοσιεύσεις ανέφεραν μόνο μικρές και προσωρινές επιπλοκές.
Ο σκοπός αυτού του άρθρου είναι να ανασκοπήσει τον τρέχοντα μοριακό μηχανισμό δράσης του PRP και την έκταση της αποτελεσματικότητας της ενδοαρθρικής ένεσης του PRP σε ασθενείς με ΟΑ του γόνατος.
Μοριακός μηχανισμός δράσης πλάσματος πλούσιου σε αιμοπετάλια
Οι αναζητήσεις της βιβλιοθήκης Cochrane και του PubMed (MEDLINE) για μελέτες που σχετίζονται με το PRI στην ΟΑ του γόνατος αναλύθηκαν.Η περίοδος αναζήτησης είναι από την έναρξη της μηχανής αναζήτησης έως τις 15 Δεκεμβρίου 2021. Συμπεριλήφθηκαν μόνο μελέτες PRP στην ΟΑ του γόνατος που οι συγγραφείς θεώρησαν ότι παρουσιάζουν μεγαλύτερο ενδιαφέρον.Το PubMed βρήκε 454 άρθρα, από τα οποία επιλέχθηκαν 80.Βρέθηκε άρθρο στη Βιβλιοθήκη Cochrane, η οποία είναι επίσης ευρετηριασμένη, με συνολικά 80 αναφορές.
Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2011 έδειξε ότι η χρήση αυξητικών παραγόντων (μέλη της υπεροικογένειας TGF-β, οικογένεια αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών, IGF-I και PDGF) στη διαχείριση της ΟΑ φαίνεται πολλά υποσχόμενη.
Το 2014, οι Sandman et al.ανέφερε ότι η θεραπεία με PRP του ιστού της άρθρωσης της ΟΑ είχε ως αποτέλεσμα μείωση του καταβολισμού.Ωστόσο, το PRP είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας 13, αύξηση της έκφρασης της συνθάσης υαλουρονικής 2 στα αρθρικά κύτταρα και αύξηση της δραστηριότητας σύνθεσης χόνδρου.Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδηλώνουν ότι το PRP διεγείρει την παραγωγή ενδογενούς ΗΑ και μειώνει τον καταβολισμό του χόνδρου.Το PRP ανέστειλε επίσης τη συγκέντρωση των φλεγμονωδών μεσολαβητών και τη γονιδιακή τους έκφραση σε αρθρικά και χονδροκύτταρα.
Το 2015, μια ελεγχόμενη εργαστηριακή μελέτη έδειξε ότι το PRP διεγείρει σημαντικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την έκκριση επιφανειακών πρωτεϊνών στον ανθρώπινο χόνδρο του γόνατος και στα αρθρικά κύτταρα.Αυτές οι παρατηρήσεις βοηθούν να εξηγηθούν οι βιοχημικοί μηχανισμοί που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα του PRP στη θεραπεία της ΟΑ του γόνατος.
Σε ένα μοντέλο ΟΑ ποντικού (ελεγχόμενη εργαστηριακή μελέτη) που αναφέρθηκε από τους Khatab et al.Το 2018, πολλαπλές ενέσεις απελευθερωτή PRP μείωσαν τον πόνο και το πάχος του αρθρικού αρθρικού, πιθανώς με τη μεσολάβηση των υποτύπων των μακροφάγων.Έτσι, αυτές οι ενέσεις φαίνεται να μειώνουν τον πόνο και την αρθρική φλεγμονή και μπορεί να αναστείλουν την ανάπτυξη ΟΑ σε ασθενείς με αρχικό στάδιο ΟΑ.
Το 2018, μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας της βάσης δεδομένων PubMed κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με PRP της ΟΑ φαίνεται να ασκεί διαμορφωτική επίδραση στην οδό Wnt/β-κατενίνης, η οποία μπορεί να είναι σημαντική για την επίτευξη των ευεργετικών κλινικών της αποτελεσμάτων.
Το 2019, οι Liu et al.διερεύνησε τον μοριακό μηχανισμό με τον οποίο τα εξωσώματα που προέρχονται από PRP εμπλέκονται στην ανακούφιση της ΟΑ.Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι τα εξωσώματα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διακυτταρική επικοινωνία.Σε αυτή τη μελέτη, πρωτογενή χονδροκύτταρα κουνελιού απομονώθηκαν και υποβλήθηκαν σε αγωγή με ιντερλευκίνη (IL)-1β για να δημιουργηθεί ένα in vitro μοντέλο ΟΑ.Οι αναλύσεις πολλαπλασιασμού, μετανάστευσης και απόπτωσης μετρήθηκαν και συγκρίθηκαν μεταξύ των εξωσωμάτων που προέρχονται από PRP και του ενεργοποιημένου PRP για την αξιολόγηση της θεραπευτικής επίδρασης στην ΟΑ.Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στο μονοπάτι σηματοδότησης Wnt/β-κατενίνης διερευνήθηκαν με ανάλυση western blot.Τα εξωσώματα που προέρχονται από PRP βρέθηκαν να έχουν παρόμοια ή καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα στην ΟΑ από το ενεργοποιημένο PRP in vitro και in vivo.
Σε ένα μοντέλο ποντικού μετατραυματικής ΟΑ που αναφέρθηκε το 2020, οι Jayaram et al.προτείνουν ότι οι επιδράσεις του PRP στην εξέλιξη της ΟΑ και στην προκαλούμενη από νόσο υπεραλγησία μπορεί να εξαρτώνται από τα λευκοκύτταρα.Ανέφεραν επίσης ότι το φτωχό σε λευκοκύτταρα PRP (LP-PRP) και μια μικρή ποσότητα πλούσιου σε λευκοκύτταρα PRP (LR-PRP) εμποδίζουν την απώλεια όγκου και επιφάνειας.
Τα ευρήματα που αναφέρθηκαν από τους Yang et al.Η μελέτη του 2021 έδειξε ότι το PRP εξασθενούσε τουλάχιστον εν μέρει την απόπτωση και τη φλεγμονή των χονδροκυττάρων που προκαλείται από την IL-1β αναστέλλοντας τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα 2α.
Σε ένα μοντέλο ΟΑ αρουραίου που χρησιμοποιεί PRP, οι Sun et al.Τα microRNA-337 και microRNA-375 βρέθηκαν να καθυστερούν την εξέλιξη της ΟΑ επηρεάζοντας τη φλεγμονή και την απόπτωση.
Σύμφωνα με τους Sheean et al., οι βιολογικές δραστηριότητες του PRP είναι πολύπλευρες: οι κόκκοι άλφα αιμοπεταλίων προάγουν την απελευθέρωση διαφόρων αυξητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των VEGF και TGF-βήτα, και η φλεγμονή ρυθμίζεται αναστέλλοντας την οδό πυρηνικού παράγοντα-κΒ
Διερευνήθηκαν οι συγκεντρώσεις των χυμικών παραγόντων στο PRP που παρασκευάστηκε και από τα δύο κιτ και οι επιδράσεις των χυμικών παραγόντων στον φαινότυπο των μακροφάγων.Βρήκαν διαφορές στα κυτταρικά συστατικά και τις συγκεντρώσεις του χυμικού παράγοντα μεταξύ του PRP που καθαρίστηκε χρησιμοποιώντας τα δύο κιτ.Το κιτ αυτόλογου πρωτεϊνικού διαλύματος LR-PRP έχει υψηλότερες συγκεντρώσεις παραγόντων που σχετίζονται με τα μακροφάγα Μ1 και Μ2.Η προσθήκη υπερκειμένου PRP στο μέσο καλλιέργειας μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα και μακροφάγων πολωμένων Μ1 έδειξε ότι το PRP ανέστειλε την πόλωση των μακροφάγων Μ1 και προώθησε την πόλωση των μακροφάγων Μ2.
Το 2021, οι Szwedowski et al.Οι αυξητικοί παράγοντες που απελευθερώνονται στις αρθρώσεις της ΟΑ μετά την ένεση PRP περιγράφονται: παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), IGF-1, TGF, VEGF, διάσπαση και μεταλλοπρωτεϊνάσες με μοτίβα θρομβοσπονδίνης, ιντερλευκίνες, μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, ινοβλάστες αυξητικός παράγοντας, αυξητικός παράγοντας κερατινοκυττάρων και παράγοντας αιμοπεταλίων 4 .
1. PDGF
Ο PDGF ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στα αιμοπετάλια.Είναι ένα κατιονικό πολυπεπτίδιο ανθεκτικό στη θερμότητα, ανθεκτικό στα οξέα που υδρολύεται εύκολα από τη θρυψίνη.Είναι ένας από τους πρώτους αυξητικούς παράγοντες που εμφανίζονται σε σημεία κατάγματος.Εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στον τραυματικό οστικό ιστό, ο οποίος κάνει τους οστεοβλάστες χημειοτακτικούς και πολλαπλασιάζονται, αυξάνει την ικανότητα σύνθεσης κολλαγόνου και προάγει την απορρόφηση των οστεοκλαστών, προάγοντας έτσι τον σχηματισμό οστών.Επιπλέον, ο PDGF μπορεί επίσης να προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των ινοβλαστών και να προάγει την αναδιαμόρφωση των ιστών.
2. TGF-B
Το TGF-B είναι ένα πολυπεπτίδιο που αποτελείται από 2 αλυσίδες, το οποίο δρα σε ινοβλάστες και προ-οστεοβλάστες σε παρακρινή ή/και αυτοκρινή μορφή, διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό των οστεοβλαστών και των προ-οστεοβλαστών και τη σύνθεση των ινών κολλαγόνου, ως χημειοκίνη, ο οστεογενής Τα κύτταρα απορροφώνται στον τραυματισμένο οστικό ιστό και ο σχηματισμός και η απορρόφηση των οστεοκλαστών αναστέλλονται.Ο TGF-B ρυθμίζει επίσης τη σύνθεση ECM (εξωκυτταρική μήτρα), έχει χημειοτακτικές επιδράσεις στα ουδετερόφιλα και τα μονοκύτταρα και μεσολαβεί στις τοπικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις.
3. VEGF
Το VEGF είναι μια διμερής γλυκοπρωτεΐνη, η οποία συνδέεται με υποδοχείς στην επιφάνεια των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω αυτοκρινούς ή παρακρινούς, προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων, προκαλεί το σχηματισμό και την εγκατάσταση νέων αιμοφόρων αγγείων, παρέχει οξυγόνο στα άκρα των καταγμάτων, παρέχει θρεπτικά συστατικά και μεταφέρει το μεταβολισμό. ., παρέχοντας ένα ευνοϊκό μικροπεριβάλλον για τον μεταβολισμό στην τοπική περιοχή οστικής αναγέννησης.Στη συνέχεια, υπό τη δράση του VEGF, ενισχύεται η δραστηριότητα της αλκαλικής φωσφατάσης της διαφοροποίησης των οστεοβλαστών και εναποτίθενται τοπικά άλατα ασβεστίου για την προώθηση της επούλωσης των καταγμάτων.Επιπλέον, ο VEGF προάγει την επισκευή του μαλακού ιστού βελτιώνοντας την παροχή αίματος του μαλακού ιστού γύρω από το κάταγμα και προάγει την επούλωση του κατάγματος και έχει αμοιβαία επίδραση προαγωγής με τον PDGF.
4. ΕΤΠ
Το EGF είναι ένας ισχυρός παράγοντας προαγωγής κυτταρικής διαίρεσης που διεγείρει τη διαίρεση και τον πολλαπλασιασμό διαφόρων τύπων κυττάρων ιστού στο σώμα, ενώ προάγει τη σύνθεση και εναπόθεση μήτρας, προάγει το σχηματισμό ινώδους ιστού και συνεχίζει να μετατρέπεται σε οστό για να αντικαταστήσει το σχηματισμό ιστού οστού.Ένας άλλος παράγοντας που ο EGF συμμετέχει στην επιδιόρθωση του κατάγματος είναι ότι μπορεί να ενεργοποιήσει τη φωσφολιπάση Α, προάγοντας έτσι την απελευθέρωση αραχιδονικού οξέος από τα επιθηλιακά κύτταρα και προάγοντας τη σύνθεση προσταγλανδινών ρυθμίζοντας τις δραστηριότητες της κυκλοοξυγενάσης και της λιποξυγενάσης.Ο ρόλος της απορρόφησης και αργότερα του σχηματισμού οστού.Μπορεί να φανεί ότι το EGF συμμετέχει στη διαδικασία επούλωσης των καταγμάτων και μπορεί να επιταχύνει την επούλωση των καταγμάτων.Επιπλέον, ο EGF μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό των επιδερμικών κυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων και να διεγείρει τα ενδοθηλιακά κύτταρα να μεταναστεύσουν στην επιφάνεια του τραύματος.
5. IGF
Ο IGF-1 είναι ένα πολυπεπτίδιο μονής αλυσίδας που συνδέεται με υποδοχείς στα οστά και ενεργοποιεί την πρωτεάση τυροσίνης μετά την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, η οποία προάγει τη φωσφορυλίωση των υποστρωμάτων των υποδοχέων ινσουλίνης, ρυθμίζοντας έτσι την ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και τον μεταβολισμό των κυττάρων.Μπορεί να διεγείρει τους οστεοβλάστες και τους προ-οστεοβλάστες, να προάγει τον σχηματισμό χόνδρου και οστικής μήτρας.Επιπλέον, παίζει σημαντικό ρόλο στη σύζευξη της αναδιαμόρφωσης των οστών μεσολαβώντας στη διαφοροποίηση και σχηματισμό οστεοβλαστών και οστεοκλαστών και στις λειτουργικές τους δραστηριότητες.Επιπλέον, ο IGF είναι επίσης ένας από τους σημαντικούς παράγοντες στην αποκατάσταση του τραύματος.Είναι ένας παράγοντας που προάγει την είσοδο των ινοβλαστών στον κυτταρικό κύκλο και διεγείρει τη διαφοροποίηση και τη σύνθεση των ινοβλαστών.
Το PRP είναι ένα αυτόλογο συμπύκνωμα αιμοπεταλίων και αυξητικών παραγόντων που προέρχονται από φυγοκεντρημένο αίμα.Υπάρχουν δύο άλλοι τύποι συμπυκνωμάτων αιμοπεταλίων: ινώδες πλούσιο σε αιμοπετάλια και αυξητικός παράγοντας πλούσιος σε πλάσμα.Το PRP μπορεί να ληφθεί μόνο από υγρό αίμα.δεν είναι δυνατό να ληφθεί PRP από ορό ή θρομβωμένο αίμα.
Υπάρχουν διάφορες εμπορικές τεχνικές για τη συλλογή αίματος και τη λήψη PRP.Οι διαφορές μεταξύ τους περιλαμβάνουν την ποσότητα αίματος που πρέπει να ληφθεί από τον ασθενή.τεχνική απομόνωσης?Ταχύτητα φυγοκέντρησης;ποσότητα σε όγκο συμπυκνώματος μετά τη φυγοκέντρηση·Χρόνος επεξεργασίας;
Διαφορετικές τεχνικές φυγοκέντρησης αίματος έχουν αναφερθεί ότι επηρεάζουν την αναλογία λευκοκυττάρων.Ο αριθμός των αιμοπεταλίων σε 1 μL αίματος από υγιή άτομα κυμαίνεται από 150.000 έως 300.000.Τα αιμοπετάλια είναι υπεύθυνα για τη διακοπή της αιμορραγίας.
Οι άλφα κόκκοι των αιμοπεταλίων περιέχουν διαφορετικούς τύπους πρωτεϊνών όπως αυξητικούς παράγοντες (π.χ. μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας βήτα, ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας), χημειοκίνες, πηκτικά, αντιπηκτικά, ινωδολυτικές πρωτεΐνες, πρωτεΐνες προσκόλλησης, πρωτεΐνες ενσωματωμένης μεμβράνης, ανοσοδιαμεσολαβητές αγγειογόνους παράγοντες και αναστολείς και βακτηριοκτόνες πρωτεΐνες.
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του PRP παραμένει άγνωστος.Το PRP φαίνεται να διεγείρει τα χονδροκύτταρα να αναδιαμορφώσουν τον χόνδρο και τη βιοσύνθεση του κολλαγόνου και των πρωτεογλυκανών.Έχει χρησιμοποιηθεί σε διάφορες ιατρικές ειδικότητες όπως η στοματική και γναθοπροσωπική χειρουργική (συμπεριλαμβανομένης της κροταφογναθικής ΟΑ), η δερματολογία, η οφθαλμολογία, η καρδιοθωρακική χειρουργική και η πλαστική χειρουργική.
(Τα περιεχόμενα αυτού του άρθρου ανατυπώνονται και δεν παρέχουμε καμία ρητή ή σιωπηρή εγγύηση για την ακρίβεια, την αξιοπιστία ή την πληρότητα των περιεχομένων που περιέχονται σε αυτό το άρθρο και δεν φέρουμε ευθύνη για τις απόψεις αυτού του άρθρου, παρακαλούμε κατανοήστε.)
Ώρα δημοσίευσης: 27 Ιουλίου 2022